Molekulargenetische Diagnostik der Cystischen Fibrose (Mukoviszidose)

Schematische Darstellung der Lokalistation des Cystic Fibrosis Tranmembrane Conductance Regulator (CFTR) in der apikalen Membran von Drüsenepithelien und seiner intrazellulären regulatorischen Domänen. R-Domain = Regulatorische Domäne (aus RIODARN, 1993)

Genetische Grundlagen

Die Cystische Fibrose (CF) ist eine der häufigsten autosomal rezessiv vererbten Stoffwechselstörung in Bevölkerungen europäischer Herkunft. Die Prävalenz der Erkrankung beträgt etwa 1:2500, die Häufigkeit heterozygoter Anlageträger wird auf 1:25 geschätzt. Die Krankheit beruht auf Genveränderungen (Mutationen) im sogenannten CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conduction Regulator)-Gen auf Chromosom 7. Patienten mit Cystischer Fibrose sind Träger von Mutationen in beiden Kopien des CFTR-Gens, das für einen Chloridionenkanal der Zellmembran codiert.

Pathophysiolgie

Die klinische Manifestation der Cystischen Fibrose beruht auf einer Funktionsstörung des Chloridionentransportes in sezernierenden Epithelien. Hauptbetroffene Organe sind das Bronchialsystem und das Pankreas, bedingt durch den Verschluß der Pankreas- und Gallengänge mit hochviskosen Schleimpfropfen. Als Langzeitfolge entsteht eine Cholestase mit Cholangitis oder Cholelithiasis. In der Lunge manifestiert sich die Erkrankung mit einem sehr viskösen Bronchialsekret. Je nach Stärke des Befalls resultieren klinisch unterschiedliche Krankheitsbilder, die im weiteren Verlauf von bronchopulmonalen Komplikationen geprägt sind und sich bei häufig einsetzenden Infekten mit Problemkeimen rasch verschlimmern.

Klinische Bedeutung

Eine Erkrankung macht eine lebenslange Therapie erforderlich. Ziel ist es, so früh wie möglich die Einengung der Atemwege durch den zähen Schleim oder eine Malabsorption bei Veränderungen im Gastrointestinaltrakt zu verhindern. Eine sichere, frühe Diagnose ist dafür hilfreich, insbesondere, wenn diese Erkrankung in der Familie bereits aufgetreten ist. Die Isolierung des CFTR-Gens im Jahre 1989 hat zu einer wesentlichen Verbesserung der Diagnostik bei Patienten mit Cystischer Fibrose und von heterozygoten Überträgern geführt. Darüber hinaus hat die Charakterisierung der unterschiedlichen Mutationen im CFTR-Gen zu einem verbesserten Verständnis der Pathophysiologie beigetragen. So führen manche ("milde") Mutationen zu einer leichteren Verlaufsform der Erkrankung mit einer quantitativen Verminderung und Funktion des Chloridionenkanals. Die neuen molekularen Diagnoseverfahren erlauben es erstmals, auch klinische Minimalformen der Cystischen Fibrose zu definieren. Beispielsweise werden bei infertilen Männern mit angeborener beiderseitiger Samenleiteraplasie (congenital bilateral aplasia of vas deferens, CBAVD), die ansonsten keine der klassischen Manifestationen der Erkrankung zeigen, häufiger Mutationen im CFTR-Gen nachgewiesen. Im Rahmen der assistierten Fertilisation kommt ein Mutationsnachweis bei beiden Partnern daher eine besondere Bedeutung zu.

Diagnostik

Mit dem neuen molekulargenetischen Nachweisverfahren können die mit ca. 70% weitaus häufigste Mutation delta-F508 sowie 30 weitere relevante Mutationen sicher identifiziert werden. Durch diesen Test sind damit über 90% aller Mutationen im CFTR-Gen nachweisbar. Die Untersuchungsdauer beträgt etwa eine Woche. Bei speziellen Fragestellungen (z.B. CBAVD) können darüber hinaus weitergehende Untersuchungen, wie z.B. die Sequenzierung einzelner Genabschnitte, angeboten werden. Neben der von uns angebotenen Labordiagnostik steht den Patienten eine humangenetische Beratung zur Verfügung.

Indikationen zur DNA-Diagnostik bei Cystischer Fibrose

  • positiver oder grenzwertiger Schweißtest
  • Lungenfunktionsstörungen unklarer Ursache
  • wiederholte Pneumonien und Bronchitiden
  • Pancreasinsuffizienz · Azoospermie unklarer Ursache
  • Untersuchung des Überträgerstatus (Heterozygotentest)

Material: 5-10 ml EDTA-Blut

Anforderung: z. B. DNA-Diagnostik bei V. a. Cystische Fibrose

Darüber hinaus können alle weiteren gängigen Parameter zur Abklärung einer Cystischen Fibrose in unserem Labor durchgeführt werden:

  • Aus dem Mekonium des Neugeborenen und der Stuhlprobe von Säuglingen kann die Pankreaselastase E1 bestimmt werden. Bei Kindern mit Mukoviszidose ist die Pankreaselastase deutlich erniedrigt. Zum Nachweis der Pankreatischen Elastase benötigen wir eine kirschgroße Stuhlprobe oder walnußgroße Mekoniumprobe.
  • Mit dem Trypsintest kann sehr frühzeitig eine Mukovizidose ermittelt werden. Dazu wird eine Filterpapierkarte mit Blut aus der Ferse des Neugeborenen betropft und die Filterkarte zur Bestimmung des Trypsins eingesandt. Erhöhte Trypsinwerte weisen auf eine Mukoviszidose hin, sollten jedoch über Schweißtest und PCR abgesichert werden. Bitte halten Sie mit uns Rücksprache bezüglich der Filterpapierkarten.
  • Ein weiteres Testverfahren ist der Pilocarpin-Schweißtest, der jedoch nur am Patienten vor Ort im Labor durchgeführt werden kann. Nach Stimmulierung der Haut mit Pilocarpin wird aus dem Schweiß die Natrium- und Chlorid-Konzentration bestimmt. Bei Mukoviszidose-Kindern finden sich erhöhte Elektrolytwerte. Dieser Test kann auch bei älteren Kindern und Erwachsenen durchgeführt werden. Wir bitten um Voranmeldung unter Tel: 040-30955-12 oder via Fax unter Angabe der Rufnummer unter 30955-13.

Für weitere Fragen steht Ihnen Dr. Ernst Krasemann(040-30955-43) jederzeit gerne zur Verfügung.

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